Действие D.Gray-man разворачивается в Европе 19 века и рассказывает о Тысячелетнем Графе, строящем планы по уничтожению мира, при помощи созданных им Акума (демон яп.) - человекоподобных существ, представляющих собой живые орудия зла и соединяющих в себе душу умершего человека и механическое тело. И борющихся с ним экзорцистов, входящих в состав Темной Религиозной Организации (Черного Ордена).

Экзорцисты - это особенные люди, наделенные взаимосвязью с "Чистой Силой", божественной субстанцией, созданной много веков назад для того, чтобы бороться с созданиями Графа (Акума). Известно, что Чистая Сила в виде 109 частей разбросана по миру. Как только частица Чистой Силы вступит во взаимосвязь с подходящим человеком, она превращается в оружие для борьбы с Акумой.

Главной же целью Тысячелетнего Графа являются поиски так называемого "Сердца Чистой Силы". Это особая форма Чистой Силы, которая обеспечивает существование всех остальных 109 частей. Уничтожение Сердца привидет к уничтожению остальных частей. За этим Сердцем охотится Граф и семья Ноя.